Тени боткина гумпрехта

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелоидная опухоль, возникаю­щая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распрос­траненный из всех лейкозов составляет 20% всех взрослых и 5% всех детских гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в забо­леваемости.

Доказана возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего излучения и других экзогенных мутагенных факторов.

Патогенез. На уровне очень ранней клетки-предшественницы про­исходит транслокация t(9;22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок p210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Ph’-позитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедулляр- ных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активнос­тью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утеряв­ших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микро­окружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита ХМЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.

Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза.

1-я стадия, развернутая. В периферической крови обнаруживаются нейтрофилез, гранулоциты всех стадий созревания, эозинофилия, базофилия. Число тромбоцитов обычно нормальное. Бластов 1-2-3%. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Может быть увеличено количество эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов.

2-я стадия, переходная. В периферической крови увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты 20-30%); базофилия. Тромбоцитоз, реже — тромбоцитопения. Бластов — до 10%. В костном мозге — многоклеточность, выраженный сдвиг грану лопоэза влево, увеличение числа промиелоцитов, содержание бластов около 10%.

3-я стадия, терминальная, бластный криз. Отмечается выраженная тром­боцитопения, появление в периферической крови более 10% уродливых бластных клеток. В костном мозге — сдвиг гранулопоэза влево, содержание бластов нарастает, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.

Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань. В клиническом течении ХМЛ выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале разверну­той стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначи­тельно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен. В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты/эритроциты в костном мозге и «филадельфийской» хромо­сомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытесне­ние жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении. В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачест­венности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иног­да увеличение лимфатических узлов. Для этой стадии характерны появ­ление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения — анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморраги­ческим синдромом, грану лоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некро­зами слизистых оболочек. Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии ХМЛ является бластный криз — увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80% случаев определяется появление анеуплоидных клонов — кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6-12 мес.

Лабораторные и инструментальные методы обследования.

— Развернутый анализ крови.

— Трепанобиопсия с аспирацией костного мозга и последующим цито­генетическим исследованием; оценивается клеточный состав, степень фиброза, проводится цитохимическое исследование или проточная цитофлюориметрия.

— Цитогенетическое исследование клеток периферической крови и кост­ного мозга, при возможности с помощью специфических проб к bcr/abl.

— Определение щелочной фосфатазы (она снижена) нейтрофилов периферической крови.

— УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, почки), при кожных поражениях — биопсия с последующим иммуногистохимическим исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу опухоли.

Лечение. Терапию ХМЛ начинают с момента установления диагноза и обычно она проводится амбулаторно. В хроническую фазу болезни лечение направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации органов. Назначают гидроксимочевину в дозе 10-20 мг/кг веса/сут или бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов.

В развернутой стадии эффективна терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут (при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл назначают до 6 мг/сут). Лечение проводят по возможности амбулаторно. При неэффективно­сти бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик. При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых препаратов в лечении ХМЛ является альфа-интерферон. Назначение его в дозе 5-9 млн ЕД трижды в неделю п/к, в/к или в/м дает полные гематологические ремиссии у 70-80% больных, а цитогенетические ремиссии у 60% больных.

При переходе процесса в терминальную стадию используют комбина­ции цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейко­зов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин. В начале терминаль­ной стадии нередко эффективен миелобромол. Хорошие предварительные результаты лечения как Ph’-позитивного ХМЛ, так и острого лимфобластно­го лейкоза с транслокацией t(9;22), получены при использовании препарата нового поколения — ингибитора белка р210, мутантной тирозинкиназы. Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70% случаев приводит к выздоровлению.

Течение, прогноз. На фоне химиотерапии средняя продолжитель­ность жизни составляет 5-7 лет. Смерть при ХМЛ наступает в период бластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдро­ма. Длительность жизни развития бластного криза редко превышает 12 мес. На прогноз существенно влияет наличие филадельфийской хромосо­мы и чувствительность заболевания к терапии. Использование альфа- интерферона существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему. В раз­вернутой стадии терапия проводится амбулаторно.

Лимфопролиферативные заболевания зрелоклеточные (хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, волосатоклеточный лейкоз и др.) и бласт­ные (лимфосаркомы).

К ним относятся костномозговые и внекостновые лимфатические опухо­ли. Они могут быть образованы бластными клетками (лимфосаркомы) и зрелыми лимфоцитами (зрелоклеточные лейкозы, лимфомы, или лимфо­цитомы). Все лимфатические опухоли подразделяются в зависимости от их принадлежности к В- или Т-лимфоцитарному ряду.

Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) — доброкачествен­ная опухоль из СD5 позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Установлено, что В-клетки ХЛЛ могут быть как нативными (антиген- независимой стадии дифференцировки — до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. В-ХЛЛ характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые, В-ХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.

Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12-й хро­мосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16-й хромосомы. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом В-ХЛЛ экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухоле­вых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рецирку­лирующих В-лимфоцитов (при иммунологически незрелом В-ХЛЛ) или В-клеток памяти (при иммунологически зрелом В-ХЛЛ). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивиро­ванные, митотически пассивные В-клетки. Последующие деления генетичес­ки нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т.е. субклонов. Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации В-ХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко — в 1-3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.

Классификация. Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд са­мостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по продолжитель­ности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномоз­говую формы.

Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии — увеличива­ются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селезенка, печень. Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли. В крови — абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов.

Нередкое осложнение — аутоиммунная гемолитическая анемия. При этом отмечается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга.

Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение — аутоиммунный агранулоцитоз.

Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии. У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров.

Доброкачественная форма ХЛЛ. В анализах крови — очень медлен­ное, заметное лишь на протяжении 2-3 лет (но не месяцев) нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10-12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, располо­жено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, раз­делен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогатель­ный признак). Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой ХЛЛ. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.

Прогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается так же, как и доброкаче­ственная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем — подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегменто-ядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми — «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузно-интерстици­альный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев.

Опухолевая форма ХЛЛ. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифферен­цировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмы­шечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50 тыс./мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате — диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и пролимфоцитов. Частота перерождения в злокачествен­ную опухоль не изучена.

Абдоминальная форма ХЛЛ. Клиническая картина и динамика анали­зов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате — диффузная пролифе­рация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с другими формами ХЛЛ и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет.

Селезеночная форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает на протяжении меся­цев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате — диффузный. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет.

Пролимфоцитарная форма В-клеточного ХЛЛ. В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролим­фоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфо- цитарной форме В-ХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно — IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование).

Костномозговая форма ХЛЛ (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезен­ка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофе­нотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии.

Общие признаки злoкачественного перерождения ХЛЛ.

Злокачественное перерождение ХЛЛ проявляется чаще всего разрас­таниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулиро­ванной, или гомогенной, реже — бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачественного перерождения ХЛЛ — появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении ХЛЛ эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.

Диагноз. Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600-10 9 /л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый.

Характерный признак — тени Боткина — Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко гранулоцитов). В этих случаях в крови наблюдается ретикулоцитоз, тромбо­цитопения. Больные желтушны.

Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемо­лизе — расширение красного ростка.

Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни.

Серологические исследования. При аутоиммунном гемолизе — положи­тельная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении — выявляются антитромбоцитные антитела.

Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо общих антигенов В-лимфоцитов (CD79а,CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD+/-. Антиген CD10 при ХЛЛ не экспрессируется.

Иммунохимический анализ крови, мочи. Часто снижено содержания всех классов иммуноглобулинов. В некоторых случаях определяется секреция моноклонального иммуноглобулина, чаще типа IgM.

Цитогенетический анализ опухолевые клеток. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев В-ХЛЛ выявляется трисомия 12-й хромосомы (+12) или делеция 13q (del13q). В четверти случаев определяется транслокация, вовлекающая 14q32 или делеция 11q. В части случаев наблюдаются делеции 6q и 17p. Эти цитогенетические нарушения (особенно +12, del11q, 6q и 17p) могут появляться в ходе прогрессии и саркомной трансформации. +12, del11q и del17p являются признаками плохого прогноза, del13q, наоборот, прогностически благоприятна.

Диагноз основывается на клинических данных — увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция. При лейкоцитозе менее 100 000/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови — абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристи­ками лимфоцитов, тени Боткина —Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициальный или диффузный тип роста в трепанобиоптате. Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выяв­ление типичных цитогенетических нарушений.

Лечение. Болезнь неизлечима современными методами. При доброкаче­ственной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3­ — 5 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни — длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть ин­фекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.

Глюкокортикоиды при В-ХЛЛ противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений.

Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и пролимфоцитарной формах. Хлорбу­тин назначают внутрь по 5-10 мг 1-3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь по 200-400 мг ежедневно; курсовая доза 8-12 г. Перерыв между курсами 2-4 нед.

Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при В-ХЛЛ, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессирующей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах. При селезеночной форме — спленэктомия с последующим применением флюдарабина в дозе 20-30 мг/м 2 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов 6-10.

При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихи­миотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м 2 , винкристин 1,4 мг/м 2 (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м 2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы — СУР (винбластин 10 мг/м 2 вместо винкристина), CHOP (+ доксорубицин 50 мг/м 2 ). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик.

Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирую­щихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме В-ХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяже­лых инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной.

Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполни­мости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных фор­мах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни.

Высокодозная терапия с последующей ауто- или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложе 50-60 лет с факторами плохого прогноза (множественные хромо­сомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммун­ные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза). Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с В-ХЛЛ.